Allzuviel ist noch nicht über die Story von Mafia II bekannt.
Hier aber schon mal ein paar bereits enthüllte Details.

Vito Scaletta ist ein Kleinkrimineller. Ein paar Jahre vor Beginn des Spiels wurde er von der Polizei geschnappt. Der Richter lies ihm die Wahl zwischen Gefängnis und Militärdienst. Vito entschied sich für Letzteres.
Nachdem er während des Krieges in Europa verwundet wurde, kehrt er mit dem Zug zurück nach Empire Bay.
Wir schreiben das Jahr 1945. Es ist Februar. Die Stadt ist schneebedeckt, die Menschenmassen drängeln sich auf den Fußgängerwegen. Man scheint es eilig zu haben. Eigentlich darf Vito nur bis zu seiner Genesung in seiner Heimat bleiben. Anschließend soll er zurück in den Krieg; doch es kommt anders…

Hier beginnt Mafia II. Vito steigt aus dem Zug und wird von seinem besten Freund Joe Barbaro abgeholt. Die beiden kennen sich bereits seit ihrer Schulzeit und haben zusammen schon so manch krummes Ding gedreht. Beide haben den selben Traum; beide sehen nur einen einzigen Weg nach oben, heraus aus der sozialen Sackgasse.

Wie die beiden Schulkameraden diesen Weg gemeinsam beschreiten, davon erzählt Mafia II – und zwar, wie bereits Mafia I, ohne Mythenbildung und in rauem Ton. Autor Daniel Vavra verspricht eine Geschichte der Entzauberung. “Das erste Mafia war eine Verbeugung vor klassischen Gangsterfilmen. Mafia 2 basiert auf der Realität. Unsere Gangster sind längst nicht mehr so cool, sondern viel näher an echten Menschen.”, erzählt er der GameStar.

Bekannt ist auch, dass die Handlung in mehrere Kapital aufgeteilt ist.
Das erste Kapitel handelt von Vitos und Joes weg in die Mafia. Nach seiner Ankunft am Bahnhof beginnt Vito ganz unten, als Zuträger und Gelegenheitskrimineller, der für den Mafioso Henry Tomasino zur Hand geht. Auf diesem Wege findet er Zugang zur amerikanischen Mafia, der Cosa Nostra. Langsam steigt er dort im Rang auf. Vom “Assoziierten” zum “Soldaten”. Nach und nach bleiben mit dem Aufstieg auch die Skrupel auf der Strecke.
Anschließend führt die Story den Spieler ins Chaos. Zwischen den drei verfeindeten Mafia-Familien -  den Falcones, Clementes und Vinci – bricht Krieg aus und schon bald kämpfen die Banden bis aufs Blut. Vito und Joe haben ihren Anteil am mörderischen Showdown. Daniel Vavra fährt fort: “Im wesentlichen handelt die Geschichte davon, wie Vito und Joe Mist bauen.”